루게릭 병의 특징 인 핵심 유전자

루게릭 병의 특징 인 핵심 유전자

근 위축성 측삭 경화증 환자의 뇌 안에는 쇠약 해지는 신경 퇴행성 질환이 있으며, 거의 모든 경우에 독성 단백질이 덩어리로 표시됩니다.

현재 Stanford University School of Medicine의 연구원들과 그들의 공동 연구자들은 이러한 신경 세포 손상 집계의 한 유형 형성에 핵심적인 유전자를 정확히 지적했습니다. 그들은 또한 유전자의 기능을 억제하는 것이 해로운 단백질 생산을 억제하는 방법을 보여주었습니다 .

유전학 교수 인 아론 기 틀러 (Aaron Gitler) 박사는 "우리는 이러한 단백질이 풍부한 응집체가 ALS의 확실한 특징이라고 알고있다. "그러나이 발견은 어떻게 우리가 그 집계가 어떻게 만들어 졌는지, 잠재적으로 우리가 어떻게 그 과정을 방해 할 수 있는지에 대한 더 깊은 관찰을 가능하게합니다."

유전자 RPS25는 ALS의 일부 형태로 손상되어 건강한 뉴런에 손상을주는 단백질 기반의 덩어리를 만들기 위해 필요한 세포 기계류를 암호화한다. 유전자의 활동이 효모, ALS 환자 및 과실 파리 에서 유래 된 뉴런에서 실험적으로 고갈되었을 때, Gitler와 그의 연구팀은 치명적인 단백질 저하 수준을 전 체적으로 약 50 %로 보았다.

연구진은 ALS와 유사한 단백질 - 골격 "특징"을 가진 다른 두 가지 신경 퇴행성 질환 인 헌팅 톤병과 척수 소뇌 운동 실조를 모델링 한 인간 세포에서 RPS25의 기능을 시험했다고 Gitler 연구실의 대학원생 인 Shizuka Yamada가 말했다. 유전자를 억제하면 나쁜 단백질 수준을 줄이는 데 도움이되었습니다.

야마다는 아직 초기 단계이지만 RPS25 유전자를 방해하는 것은 ALS에서 보이는 파괴 단백질을 줄이고 심지어 수명을 연장시키는 유망한 표적이 될 수 있다고 생각한다. 이는 유전자의 활성 수준이 낮은 ALS의 과일 파리 모델에서 볼 수있다.

연구 결과를 자세히 설명하는 논문은 Nature Neuroscience 에서 7 월 29 일 출판 될 예정 이다. Stanford Medicine Basic Science 교수 학위를 소지하고있는 Gitler는 수석 저자입니다. Yamada는 리드 저자입니다.

대체 경로

루게릭 병 (Lou Gehrig 's disease)으로 알려진 ALS는 모든 육체적 인 작업에 필수적인 운동 뉴런을 죽이며, 머리를 닦으면서 호흡하는 상태입니다. 모든 경우의 근본 원인이 항상 같은 것은 아닙니다. ALS 발병과 관련하여 많은 유전 적 요인이 있습니다. 그러나 한 유전자가 종종 원인입니다. ALS에서는 실수로 반복되는 DNA 문자열을 포함합니다.

이 DNA 반복은 뇌에 축적되는 해로운 단백질로 변형됩니다. 단백질이 쌓이면 건강한 뉴런을 방해하여 정상적으로 기능하는 세포의 기능을 차단합니다.

그들의 독성 외에도 단백질 집합체에 대해 주목할만한 점은 체내에서 발견되는 다른 단백질과 같이 만들어지지 않는다는 것이다. "이러한 반복은 실제로 단백질로 만들어서는 안됩니다."라고 그녀는 말했습니다. 그는 "DNA는 아무 것도 코딩하지 않아도되는 DNA에서 나온 것이지만 어쨌든 단백질은 어쨌든 존재하게된다"고 말했다.

평범한 단백질 형성 과정에서, 세포에 존재하는 일종의 분자 기계 인 리보솜 (ribosome)은 DNA에 기초한 유전 암호를 포함하고있는 메신저 RNA를 처리하여 단백질의 원료로 만든다. 이 과정을 번역이라고하며, mRNA의 코드에 의해 시작됩니다.이 코드는 번역을 시작할 리보솜을 보여줍니다. ALS 관련 DNA 반복에는 정상 mRNA와 달리 시작 코드가 없습니다.

"그래서 정기적 인 번역은 반복과 함께 작동하지 않는다"야마다는 말했다. 그러나 ALS 반복을 파괴적인 단백질 체로 바꾸는 반복적 인 비 AUG 번역 또는 RAN 번역이라고하는 독창적 인 번역 프로세스가 분자적인 해결 방법으로 밝혀졌습니다.

RPS25에 브레이크 장착

RAN 번역의 정확한 메커니즘과 인간 생물학에서의 그 역할은 분명하지 않지만, 과학자들은 그것이 여전히 리보솜에 의존한다는 것을 알고있다. 이 과정을 더 잘 이해하기 위해 Gitler와 Yamada는 인간 세포의 주요 단백질과 경로를 가지고있는 단순한 유기체 인 효모로 변했습니다. 한 번에 하나씩, 연구진은 개별 효모 유전자 의 기능을 감소 시키고 곰팡이의 RAN 기능을 모니터링했다. 억제되었을 때 여러 유전자가 RAN 기능에 영향을 주었지만 특히 RPS25가 두드러졌습니다. 유전자가 방해 받으면 독성 단백질 생산이 50 % 감소했다.

연구자들은 또한 ALS 환자에서 파생 된 뉴런이 RPS25없이 어떻게 진행되었는지 테스트했을 때 독성 단백질에 50 % 감소를 보였다.

"우리는 반복 단백질의 감소가 인간 세포 로 옮겨지는 것을 보게되어 정말 기뻤습니다 ."라고 야마다 교수는 말했다. "효모 생물학이 인간 생물학에 직접적으로 알려줄 수 있다면 항상 멋지다." 이 세포들은 ALS로 고통받는 환자들에게서 나온 것이기 때문에,이 연구는 ALS를 가진 개인의 뉴런이 어떻게 RPS25의 낮은 수치에 반응하는지에 대한 믿을 수있는 엿볼을 제공했다고 그녀는 말했다.

"게놈 분석을 통해 우리는 ALS 관련 반복이 여전히 존재한다는 것을 알 수 있었으며 서열은 변하지 않았다"고 Yamada는 말했다. "변한 것은 리보솜의 생산량이었으며, 반복은 독성 단백질로 거의 만들어지지 않았다."

세포의 단백질 생산 기계의 일부를 떼어 내면 위험 할 수도 있지만, RPS25 유전자가 없으면 정상적인 단백질 생산을 망칠 수 없다는 것이 밝혀졌습니다. 그러나 연구원은 또한 비활성 RPS25 유전자가 ALS 반복 이상에 영향을 미친다는 것을 보여 주었다. 기능 장애 유전자는 유사하게 ALS와 유사한 특징적인 단백질 응집체를 갖는 두 가지 신경 퇴행성 질환 인 헌팅 톤병 및 척수 소뇌 운동 실조증의 세포 모델에서 잘못된 단백질 생산을 유사하게 저해했다.

더 복잡한 방향으로 이동

마지막으로, 연구자들은 ALS의 과일 파리 모델을 연구하여 RPS25가 얼마나 곤충에 전반적인 영향을 미치는지 조사했습니다. 그들은 독성 단백질 수준의 비슷한 감소를 보았을뿐만 아니라, 완전한 기능성 RPS25가 결여 된 파리의 수명을 연장 시켰습니다. ALS 돌연변이와 작동하는 RPS25 유전자를 모두 보유하고있는 파리는 평균 29 일째 사망했으며, ALS 돌연변이와 RPS25의 수치가 낮 으면 38 일 동안 평균치에 달했다. 건강한 과실 파리는 평균 약 50 일을 산다.

연구 결과는 흥미 롭다 고 야마다는 말했다. 그러나 과학자들이 마약 표적으로 RPS25를 찾기 시작할 수 있기 전에 팀은 몇 상자의 진드기를 지었다. 연구팀은 현재 마우스와 같이 더 복잡한 동물 모델이 RPS25가없는 상황에서 어떻게 조사 할 것인지를 조사하고 있습니다.

"초파리와 함께 우리는 유전자를 변조 시켰고 완전히 제거하지는 않았다"고 야마다 교수는 말했다. "동물이 유전자없이 완전히 살아남을 수 있는지 여부는 우리의 다음 단계의 중요한 부분입니다."

게다가 Yamada는 그녀와 Gitler는 전반적으로 사람의 RAN 번역에 대한보다 명확한 그림을 보았습니다. "그것은 단지 신경 발생 조건 하에서 발생합니까 아니면 건강한 사람들에게 더 광범위한 역할이 있습니까?" 그녀가 말했다. "우리는 아직 이러한 질문에 대한 답을 알지 못하며 RPS25를 치료 목표로 삼기 전에 알아내는 것이 중요 할 것입니다."